Descobrir nous tractaments contra el cáncer a la "matèria fosca" del genoma humà.
Una nova eina determina els objectius potencials
Investigadors de l'universitat de Berna i de l'hospital Insel han desenvolupat un nou mètode de cribratge per poder llençar nous fàrmacs contra el càncer de pulmó no microcític a l'anomenada "matèria fosca" del genoma humà.
En cerca de nous tractaments, es van fixar en l'ARN no codificat llarg (IncRNA). Per estudiar el seu paper, van començar a investigar quin tipus d'IncRNA, estava present al CPNM, així que confirmant que hi ha una quantitat considerable d'IncRNA, varen desplegar un sistema de cribratge que impedeix la producció dels IncRNA seleccionats eliminant part de les instruccions de construcció en l'ADN, així van observar com afectava a les anomenades "senyes d'identitat", així que investigant i experimentant, van arribar a la conclusió del fet que els oligonucleòtids, frenaven el creixement del tumor.
Font: - Bionity, 10 d'octubre del 2022- Notícia seleccionada per Roberta Esposito.
Títol original: Descubrir nuevos tratamientos contra el cáncer en la "materia oscura" del genoma humano
Investigadores de la Universidad de Berna y del Hospital Insel, del Hospital Universitario de Berna, han desarrollado un método de cribado para descubrir nuevas dianas farmacológicas para el tratamiento del cáncer en la llamada "materia oscura" del genoma. Aplicaron su método al cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), la mayor causa de muerte por cáncer para la que se buscan urgentemente terapias eficaces. Pudieron demostrar que la inhibición de las dianas identificadas podía frenar en gran medida el crecimiento del cáncer, y su método es adaptable a otros tipos de cáncer.
El cáncer es en Suiza la segunda causa de muerte. Entre los distintos tipos de cáncer, el de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es el que más pacientes mata y sigue siendo en gran medida incurable. Desgraciadamente, incluso las terapias recientemente aprobadas pueden prolongar la vida de los pacientes sólo unos meses y sólo unos pocos sobreviven al estadio metastásico a largo plazo. Por ello, se buscan nuevos tratamientos que ataquen el cáncer de forma novedosa. En un estudio publicado recientemente en la revista Cell Genomics, investigadores de la Universidad de Berna y del Hospital Insel determinaron nuevas dianas para el desarrollo de fármacos contra este tipo de cáncer.
La materia oscura del genoma
En busca de nuevas dianas, se fijaron en la clase de genes poco conocida denominada "ARN no codificante largo (ácidos ribonucleicos)" (lncRNA). Los lncRNAs existen en abundancia en la llamada "materia oscura" o ADN no codificador de proteínas que constituye la gran mayoría de nuestro genoma. El genoma humano contiene unos 20.000 genes "clásicos" codificadores de proteínas, pero este número se ve empequeñecido por los 100.000 lncRNAs. Las funciones biológicas del 99% de los lncRNAs son desconocidas.
Como su nombre indica, los ARN no codificantes largos, a diferencia de los ARN mensajeros (ARNm), no codifican los planos de construcción de las proteínas. Al igual que en el caso de los ARNm, las instrucciones de construcción de los lncARN están contenidas en el ADN de la célula.
Imatge2: Matèria fosca del genoma humà en fluorescència
Una nueva herramienta determina las posibles dianas
Para estudiar el papel de los lncRNAs en el CPNM, los investigadores empezaron por analizar conjuntos de datos disponibles públicamente para ver qué lncRNAs están presentes en el CPNM. Este análisis condujo a una lista de más de 800 lnRNAs, cuya importancia para las células del CPNM los investigadores deseaban investigar. Para esta investigación, desarrollaron un sistema de cribado que impide la producción de los lncRNAs seleccionados eliminando parte de sus instrucciones de construcción en el ADN.
Aplicaron su sistema de cribado a dos líneas celulares de CPNM derivadas de pacientes, y observaron cómo la inhibición de los lncRNAs seleccionados afectaba a las llamadas "señas de identidad" de las células cancerosas. Los sellos distintivos son comportamientos celulares que contribuyen a la progresión de la enfermedad: Proliferación, formación de metástasis y resistencia a la terapia. "La ventaja de evaluar tres sellos distintivos diferentes del cáncer es que tenemos una visión global, pero también contamos con cantidades sustanciales de datos procedentes de diferentes experimentos, a partir de los cuales necesitábamos derivar una lista única de RNAS no codificantes largos que son importantes para el cáncer de pulmón de células no pequeñas", afirma Rory Johnson, profesor adjunto de la Universidad de Berna, que dirigió el proyecto financiado por el NCCR RNA & Disease. El análisis arrojó al final una lista de 80 lncRNAs candidatos de alta confianza importantes para el CPNM de los más de 800 investigados. De estos 80, los investigadores eligieron varios lncRNAs para realizar experimentos de seguimiento.
Destruir un ARN largo con uno corto
Para estos experimentos de seguimiento se utilizó un enfoque que no funciona a nivel del ADN, sino que se dirige a los lncRNAs después de su producción. Para ello, los investigadores utilizaron pequeños ARN sintetizados químicamente, denominados oligonucleótidos en antisentido (ASO), que se unen a los lncARN a los que se dirigen y provocan su degradación. Cabe destacar que varios ASOs están aprobados para el tratamiento de enfermedades humanas, aunque ninguno todavía para el cáncer.
Estos experimentos de seguimiento mostraron que, para la mayoría de los lnRNAs elegidos, su destrucción por un ASO inhibía la división de las células cancerosas en el cultivo celular. Es importante destacar que el mismo tratamiento produjo poco o ningún efecto en las células pulmonares no cancerosas, que no deberían verse perjudicadas por el tratamiento del cáncer. En un modelo tridimensional de CPNM, que se asemeja más al tumor que el cultivo celular, la inhibición de un solo lncRNA con un ASO redujo el crecimiento del tumor a más de la mitad. "Nos sorprendió positivamente ver lo bien que los oligonucleótidos en antisentido podían frenar el crecimiento del tumor en diferentes modelos", afirma Taisia Polidori, co-autora, que trabajó en el proyecto como parte de su investigación de tesis doctoral en la Universidad de Berna.
Desarrollo de la terapia y aplicación a otros tipos de tumores
Los investigadores siguen investigando en modelos preclínicos de cáncer y estudian la posibilidad de colaborar con empresas ya existentes o crear una startup para desarrollar un fármaco para tratar a los pacientes. En cuanto a otros tipos de cáncer, Roberta Esposito, coprimera autora y postdoc de la Universidad de Berna: "Al igual que un telescopio que puede reposicionarse con bastante facilidad para estudiar una parte diferente del espacio, nuestro enfoque debería ser fácilmente adaptable para revelar nuevos tipos de tratamiento potencial para otros tipos de cáncer". El Dr. Esposito aplicará ahora el "telescopio" para identificar nuevas dianas para el cáncer colorrectal. Para ello, ha recibido financiación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Berna donada por la fundación Béactrice Ederer-Weber.
Referències
